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    耳内重要的渗透压感受器

    2021-06-04 18:30:00


    耳内重要的渗透压感受器
            南京大学模式动物研究所的石云课题组和万国强课题组在《Cell Reports》上联合发表了题为"The Cation Channel TMEM63B Is An Osmosensor Required for Hearing"(正离子通道TMEM63B是听觉必须的渗透压感受器)的重要研究论文。
           
           低渗胁迫引起溶胀活化的非选择性阳离子通道(NSCC)的激活,这导致Ca2 +依赖性调节体积减少(RVD)和细胞体积的适应性维持;但是,对渗透敏感性NSCC的分子身份仍然不清楚。在这里,科研人员确定了TMEM63Bas是由低渗应激激活的渗透敏感性NSCC。TMEM63B丰富了内耳感觉毛细胞。TMEM63B的基因删除导致外毛细胞(OHC)坏死和进行性听力损失。从机制上讲,TMEM63B通道介导了低渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)诱导的Ca2 +流入,从而激活了维持OHC形态所需的依赖Ca2 +的K +通道。这些发现表明,TMEM63B是哺乳动物内耳的渗透传感器,是介导Ca2 +依赖性RVD的长期寻找的阳离子通道





           TMEM63B敲除导致小鼠耳聋。A.听力脑干反射(ABR)在TMEM63B敲除的小鼠完全缺失,表明小鼠没有听力。B. 在TMEM63B敲除的小鼠耳蜗,外毛细胞大量丢失。C.这些外毛细胞死于程序性死亡,RIP3信号表明necroptosis细胞死亡途径激活。D.在给与微弱的低渗处理时(从300mOsm/L降到285mOsm/L)时,正常外毛细胞形态维持不变。而TMEM63B敲除的细胞快速膨胀变圆。E. 正常外毛细胞在低渗处理时,胞内钙信号增强,敲除细胞胞内钙信号不变。




           TMEM63B保护听觉外毛细胞的机制示意图。Tmem63b基因敲除小鼠对声音完全没有反应。它们耳蜗内外毛细胞全部丢失,原因是缺少TMEM63B后,外毛细胞会持续膨胀,形态无法维持。
         
           渗透压力代表了一种生物对抗的非生物挑战。对于大多数哺乳动物细胞,质膜对水的渗透性很高。渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)的变化分别导致水流入或流出,导致细胞肿胀或收缩。对渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)和细胞体积调节的适当响应对于细胞功能和生存能力至关重要。在细胞内渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)升高或细胞外渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)降低引起的低渗压力下,短暂溶胀的细胞可以通过KCl,有机渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)和渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)专用水的流出来重新调节其体积,这一过程称为调节体积减小(RVD)。RVD是基础细胞机制,在许多生理过程中起重要作用,例如跨上皮运输,细胞增殖,细胞迁移和程序性细胞死亡,K +或Cl_外排对于RVD至关重要。在某些组织中,RVD涉及直接激活拉伸激活的两孔结构域K +通道或由LRRC8家族组成的溶胀激活的Cl_通道。在许多细胞类型中,RVD取决于拉伸激活的非选择性阳离子通道(NSCC)的激活。这些阳离子通道介导Ca2 +的流入,进而激活Ca2 +活化的K +通道(KCas)和/或Ca2 +活化的Cl_通道(CACC)。这些通道对单价和双价阳离子都显示出相当大的渗透性,并且可以被微摩尔浓度的Gd3 +阻滞。但是,这些NSCC的身份尚不清楚。TRP通道是最可能的候选者,因为已知多种TRP在重组系统中被细胞肿胀或渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)激活。TRPV1和TRPV4通道也被提议用作下丘脑的渗透压传感器,对感知和调节系统渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)很重要。然而,对于大多数细胞和组织,尚不清楚体内渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)是由TRP通道介导还是由尚未鉴定的NSCC介导。
           
            最近,拟南芥中高渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)诱导的[Ca2 +] i增加1(OSCA1)减少是一种渗透敏感性阳离子通道,可调节水的蒸发和根系生长,以应对高渗胁迫,OSCA通道及其哺乳动物的成员orthologsTMEM63通道也被称为机械敏感阳离子通道;然而,TMEM63通道的体内生理功能仍然未知。在这项研究中,科研人员发现TMEM63家族通道被低渗应激激活并介导Ca2 +流入转染细胞中。使用基因敲入和敲除小鼠,科研人员发现TMEM63B在内耳毛细胞中高度表达,而TMEM63B的缺失会导致成人严重OHC坏死和完全耳聋。TMEM63B缺陷型OHCs也未能表现出低渗应激下的RVD和Ca2 +流入,这表明TMEM63B通道是听力所需要的内耳OHCs的长期渗透性NSCCs。
           
            在这项研究中,科研人员提供了体外和体内的证据,表明TMEM63B是介导RVD的NSCC和对哺乳动物听力必不可少的渗透压(摩尔浓度渗透压,摩尔渗透压)。首先,TMEM63B及其家族同源物被低渗应激和中度选择性阳离子电流高度激活。其次,TMEM63B在哺乳动物的内耳毛细胞中表达并调节OHC中的RVD。最后,TMEM63B是OHC生存和听觉小鼠所必需的。

            总之,科研人员已将TMEM63B确定为介导Ca2 +依赖的RVD的溶胀激活的NSCC,并揭示了其在听力中的关键功能。除了内耳中的OHC外,低渗应激还可以在许多其他细胞类型(包括平滑肌,内皮,毛细血管,淋巴细胞和肝细胞)中诱导伸展或溶胀激活通道(SSAC)的流动。但是,尚不清楚这些组织中SSAC的分子身份。有趣的是,TMEM63B和TMEM63A在许多组织中广泛表达,包括中枢神经系统,心脏,肝脏,肾脏,胃和肠道,这些器官被提议表现出渗透敏感性。在这些器官中,TMEM63A / B通道是否作为渗透传感器起作用,有待进一步研究。(该文章来源于网络,如有侵权请联系我司删除。)



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